Lectures de tesis doctorals

Directors: Drs. Ernest Giralt i Fransesc Xavier Llorà.

Tutoria: Dra. Angela Nebot.

Resum: La present tesi adreça el problema biomèdic del disseny automàtic de lligands peptídics que s'uneixen a dianes terapèutiques proteiques. Per assolir aquest objectiu, utilitzem algorismes evolutius que fan evolucionar poblacions de pèptids. Els algorismes evolutius comencen la cerca amb un conjunt de pèptids aleatoris−individus−i, aleshores, aplicant les regles evolutives−supervivència del més fort, transmissió dels caràcters genotípics als descendents, etc−van explorant l'espai de cerca de manera implícitament paral•lela. La funció de fitness que determina el grau d'adaptació al medi de cada individu−és a dir, la funció a optimitzar−és l'energia lliure d'interacció entre el pèptid sent explorat i la proteïna diana. Aquesta energia s'obté a través de simulacions de docking pèptid-proteïna.

En la present tesi s'estudien diferents implementacions dels algorismes evolutius i diverses extensions que poden incrementar llur potència de càlcul en certs escenaris, com els algorismes evolutius paral•lels, algorismes evolutius multimodals, tècniques d'herència de fitness, o evolució d'individus de mida variable. Finalment, la metodologia desenvolupada−ENPDA (Evolutionary de Novo Peptide Design Algorithm)−és aplicada al disseny de pèptids que puguen reconèixer importants dianes terapèutiques, com la proteïna p53, la prolil oligopeptidasa, la ADN girasa, el MHC H-2Kb, i un model de fibril•les ß amiloide (1-42).

Entre les extensions dels algorismes evolutius desenvolupades i provades cal mencionar, la paral•lelització a dos nivells realitzada sobre els algorismes evolutius, la qual aporta una escalabilitat quasi lineal; els algorismes evolutius multimodals, els que dirigeixen la cerca cap a un espai divers des del punt de vista molecular; les tècniques d'herència de fitness, que, teòricament, s'espera que aporten una gran acceleració al procés evolutiu, però no ha estat pas així en ENPDA, degut a les hipòtesis exposades més endavant; i l'evolució d'individus de mida variable, la qual prepara als algorismes evolutius a adaptar, dinàmicament, la mida dels pèptids dissenyats a la mida de la zona de la proteïna en que va a unir-se el pèptid.

D'altra banda, en aquesta tesi també es desenvolupa una tecnologia de mineria de dades per poder extreure nou coneixement de manera automàtica de bases de dades biomèdiques. La metodologia és aplicada i validada en dos conjunts de dades completament diferents: lligands peptídics i la base de dades de toxicologia de l'empresa AstraZeneca. En aquest procés d'extracció de coneixement s'utilitzen també algorismes evolutius per tal de fer evolucionar un conjunt de regles que descriuen i generalitzen els patrons observats. A continuació, s'apliquen una sèrie d'operacions computacionals per tal de detectar i filtrar les condicions significatives. I finalment, el conjunt de condicions significatives és interpretat i és el que conforma el cos del nou coneixement extret de manera automàtica.

Dia: 10 de març